Нинларо фото

    Нинларо: инструкция по применению, отзывы, цена

    Латинское название: NINLARO

    Действующее вещество/Аналог: Иксазомиб

    Код АТХ: L01XX50 Прочие противоопухолевые препараты

    Производитель: ООО «Такеда Фармасьютикалс»

    Рецептурное: Да

    Предназначение: Противоопухолевые

    Оцените материал:

    Нинларо


    Торговое название: Нинларо® (Ninlaro)


    Международное непатентованное название  (МНН) или группировочное наименование: Иксазомиб


    Регистрационный номер:  ЛП-004500 от 19.10.17 Дата перерегистрации: 25.06.18


    Состав

    Нинларо

    Капсулы твердые желатиновые, №4; корпус капсулы светло-розового цвета, крышечка капсулы светло-розового цвета, с надписями "Takeda" на крышечке капсулы и "2.3 mg" на корпусе капсулы, нанесенными черными чернилами; содержимое капсул - порошок от белого до желтовато-белого цвета.



    1 капс.
    иксазомиба цитрат3.29 мг,
     что соответствует содержанию иксазомиба2.3 мг


    Вспомогательные вещества[/i]: целлюлоза микрокристаллическая - 65.66 мг, тальк - 0.7 мг, магния стеарат - 0.35 мг.

    Состав оболочки капсулы: желатин - 36.83 мг, титана диоксид - 1.14 мг, краситель железа оксид красный - 0.03 мг, чернила черные 10А2 (шеллак, пропиленгликоль, калия гидроксид, краситель оксид железа черный) - следовые количества.




    Капсулы твердые желатиновые, №4; корпус капсулы светло-серого цвета, крышечка капсулы светло-серого цвета, с надписями "Takeda" на крышечке капсулы и "3 mg" на корпусе капсулы, нанесенными черными чернилами; содержимое капсул - порошок от белого до желтовато-белого цвета.



    1 капс.
    иксазомиба цитрат4.3 мг,
     что соответствует содержанию иксазомиба3 мг


    Вспомогательные вещества[/i]: целлюлоза микрокристаллическая - 64.65 мг, тальк - 0.7 мг, магния стеарат - 0.35 мг.

    Состав оболочки капсулы: желатин - 37.07 мг, титана диоксид - 0.89 мг, краситель железа оксид черный - 0.05 мг, чернила черные 10А2 (шеллак, пропиленгликоль, калия гидроксид, краситель оксид железа черный) - следовые количества.



    Капсулы твердые желатиновые, №3; корпус капсулы светло-оранжевого цвета, крышечка капсулы светло-оранжевого цвета, с надписями "Takeda" на крышечке капсулы и "4 mg" на корпусе капсулы, нанесенными черными чернилами; содержимое капсул - порошок от белого до желтовато-белого цвета.



    1 капс.
    иксазомиба цитрат5.7 мг,
     что соответствует содержанию иксазомиба4 мг


    Вспомогательные вещества[/i]: целлюлоза микрокристаллическая - 107.5 мг, тальк - 1.2 мг, магния стеарат - 0.6 мг.

    Состав оболочки капсулы: желатин - 46.53 мг, титана диоксид - 1.13 мг, краситель железа оксид красный - 0.03 мг, краситель железа оксид желтый - 0.32 мг, чернила черные 10А2 (шеллак, пропиленгликоль, калия гидроксид, краситель оксид железа черный) - следовые каличества.


    Лекарственная форма Нинларо: капсулы

    Описание 


    Дозировка 2,3 мг: твердые желатиновые капсулы № 4, корпус капсулы светло-розового цвета, крышечка капсулы светло-розового цвета, с надписями «Takeda» на крышечке капсулы и «2.3 mg» на корпусе капсулы, нанесенными черными чернилами; 


    Дозировка 3 мг: твердые желатиновые капсулы № 4, корпус капсулы светло-серого цвета, крышечка капсулы светло-серого цвета, с надписями «Takeda» на крышечке капсулы и «3 mg» на корпусе капсулы, нанесенными черными чернилами; 


    Дозировка 4 мг: твердые желатиновые капсулы № 3, корпус капсулы светло-оранжевого цвета, крышечка капсулы светло-оранжевого цвета, с надписями «Takeda» на крышечке капсулы и «4 mg» на корпусе капсулы, нанесенными черными чернилами. Содержимое капсул – порошок от белого до желтовато-белого цвета.


    Идентификация и классификация


    Фармако-терапевтическая группа: Противоопухолевое средство

    Код АТХ: L01XX50 Прочие противоопухолевые препараты


    Фармакологические свойства 

    Фармакодинамика 

    Иксазомиб является обратимым ингибитором протеасом. Иксазомиб преимущественно связывается и подавляет химотрипсиноподобную активность субъединицы бета-5 20S протеасомы. Иксазомиб вызывает апоптоз культивируемых in vitro клеточных линий множественной миеломы. Иксазомиб проявлял цитотоксичность in vitro в отношении клеток миеломы, взятых у пациентов с развившимися рецидивами после многократных циклов терапии, включавших бортезомиб, леналидомид и дексаметазон. Комбинация иксазомиба и леналидомида демонстрировала синергическое цитотоксическое действие на клеточные линии множественной миеломы. В условиях in vivo иксазомиб проявлял противоопухолевое действие на модели опухолевого ксенотрансплантата множественной миеломы мышей. 

    Кардиоэлектрофизиология 
    Нинларо не удлинял интервал QTc при воздействиях, соответствующих клиническим, по результатам фармакокинетическо-фармакодинамического анализа данных 245 пациентов.

    Фармакокинетика

    Всасывание 

    После приема внутрь медиана времени достижения Cmax иксазомиба в плазме составляла 1 ч. Значение абсолютной биодоступности после перорального приема составляло 58% по результатам популяционного анализа фармакокинетики.

    AUC иксазомиба увеличивается дозозависимым образом в диапазоне доз от 0.2 до 10.6 мг. Исследование влияния приема пищи, проведенное у пациентов, получавших однократную дозу 4 мг иксазомиба, показало, что пища с высоким содержанием жиров понижала AUC иксазомиба на 28% и Сmax на 69%.


    Распределение

    Связывание иксазомиба с белками плазмы составляет 99%, распределяется в эритроциты происходит с соотношением "кровь-плазма", составляющем 10. Vd в равновесном состоянии составляет 543 л.


    Метаболизм

    После перорального приема дозы с радиоизотопной меткой иксазомиб представлял 70% всего связанного с препаратом радиоактивного материала в плазме. Основным механизмом выведения иксазомиба считают метаболизм под действием множественных ферментов CYP и не-CYP белков. При клинически значимых уровнях концентрации иксазомиба исследования in vitro с использованием изоферментов цитохрома Р450, полученных на основе человеческой комплементарной ДНК, показали, что не существует специфического изофермента CYP, преимущественно участвующего в метаболизме иксазомиба. При концентрациях более высоких, чем клинические, иксазомиб подвергался метаболизму под действием многих изоформ CYP с оценочными долями участия: 3А4 (42%), 1А2 (26%), 2В6 (16%), 2С8 (6%), 2D6 (5%), 2C19 (5 %) и 2С9 (< 1%).


    Выведение

    По результатам популяционного анализа фармакокинетики системный клиренс составлял около 1.9 л/ч с изменчивостью индивидуальных значений величиной 44%. Т1/2 иксазомиба в конечной фазе составлял 9.5 сут. После еженедельного перорального применения отношение накопления было определено как двукратное.

    После перорального приема однократной дозы 14С-иксазомиба у 5 пациентов с распространенной злокачественной опухолью 62% поступившей радиоактивности было выведено с мочой и 22% с калом. Неизмененный иксазомиб, выведенный с мочой, составлял <3.5% введенной дозы.


    Особые группы пациентов

    Возраст, пол, этническая принадлежность. Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста (в диапазоне 23-91 года), пола, площади поверхности тела (диапазон 1.2-2.7 м2) или расовой принадлежности на клиренс иксазомиба на основании популяционного анализа фармакокинетики.


    Нарушения функции печени. Фармакокинетика иксазомиба была сходной у пациентов с нормальной функцией печени и у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (общий билирубин ≤ВГН и АСТ>ВГН, или общий билирубин >1-1.5×ВГН и любое значение АСТ) на основании популяционного анализа фармакокинетики.

    Фармакокинетические данные были описаны у пациентов с нормальной функцией печени при приеме иксазомиба в дозе 4 мг (n=12), с умеренными нарушениями функции печени при дозе 2.3 мг (общий билирубин >1.5-3×ВГН, n=13) или тяжелыми нарушениями функции печени при дозе 1.5 мг (общий билирубин > 3 × ВГН, n=18). Нормализованные по дозе cредние значения AUC были на 20% выше у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.


    Нарушения функции почек. Фармакокинетика иксазомиба была сходной у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени тяжести (КК ≥ 30 мл/мин) на основании популяционного анализа фармакокинетики.


    Фармакокинетические данные были описаны при дозе иксазомиба 3 мг у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥ 90 мл/мин, n=18), тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин, n=14) или с заболеваниями почек в терминальной стадии, требующими диализа (n=6). Средние значения AUC были на 39% выше у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или с заболеваниями почек в терминальной стадии, требующими диализа, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Концентрации иксазомиба перед диализом, во время его проведения и после проведения диализа были сходными, что свидетельствовало о том, что иксазомиб не выводится при проведении диализа.


    Показания к применению

    Препарат Нинларо показан в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном для лечения пациентов с множественной миеломой, получивших ранее как минимум одну линию предшествующей терапии.

    Противопоказания 

    Повышенная чувствительность к компонентам препарата, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.

    Меры предосторожности при применении

    Тромбоцитопения, желудочно-кишечная токсичность, периферическая нейропатия, периферические отеки, кожные реакции, гепатотоксичность, эмбриофетотоксичность.


    Применение при беременности и в период грудного вскармливания

    Беременность
    Краткое описание риска Механизм действия Нинларо® и данные, полученные в ходе исследований репродуктивной токсичности у животных, указывают на то, что Нинларо® может оказывать вредное влияние на плод при применении у беременных женщин. Клинические данные относительно потенциального влияния Нинларо® на беременность или на развитие эмбриона или плода отсутствуют. Иксазомиб обусловливал эмбриофетотоксичность у беременных крыс и кроликов в дозах, приводящих к воздействию, слегка превышающему то, которое наблюдается у пациентов, получающих рекомендуемые дозы. Женщина должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода и избегать беременности в период применения Нинларо®. В общей популяции США оцениваемый риск выраженных врожденных дефектов или невынашивания при клинически установленной беременности составляет 2-4 % и 15-20 %, соответственно.


    Данные 
    Данные, полученные в исследованиях на животных При исследовании эмбриофетального развития на беременных кроликах у плода наблюдалось повышение частоты неправильного развития/изменений скелета (сращение хвостовых позвонков, изменение числа поясничных позвонков и полноценные добавочные ребра) при дозах, которые являлись токсичными и для самки (≥ 0,3 мг/кг). Уровни воздействия дозой 0,3 мг/кг у кроликов были в 1,9 раза выше, чем средняя доза воздействия у человека при применении рекомендуемых доз 4 мг. В исследовании по определению диапазона доз, влияющих на эмбриофетальное развитие крыс, при дозах, которые являлись токсичными для самки, наблюдалось снижение массы тела плода, тенденция к понижению жизнеспособности плода и увеличению частоты постимплантационной гибели плода при дозах 0,6 мг/кг. Уровни воздействия у крыс при дозах 0,6 мг/кг были в 2,5 раза выше, чем средний уровень воздействия у человека при применении рекомендуемых доз 4 мг.

    Лактация 
    Краткое описание риска Нет данных о выделении Нинларо® или его метаболитов с грудным молоком и влиянии препарата на детей, находящихся на грудном вскармливании, или на образование грудного молока. Ввиду того, что степень риска развития серьезных нежелательных реакций у ребенка при применении Нинларо® неизвестна, следует рекомендовать женщине прекратить грудное вскармливание в период лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы. 

    Женщины и мужчины, способные к деторождению

    Контрацепция Пациенты мужского и женского пола, способные к деторождению, должны применять надежные средства контрацепции в период лечения и в течение 90 дней после него. Известно, что дексаметазон оказывает слабое или средней силы индуцирующее действие на изофермент CYP3A4, а также на другие ферменты и белки-переносчики. Поскольку Нинларо применяется совместно с дексаметазоном, следует учитывать риск снижения эффективности противозачаточных средств. Женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует также дополнительно применять барьерный метод контрацепции.

    Способ применения и режим дозирования

    Оптимальный режим дозирования определяет лечащий  врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.


    Согласно действующей инструкции лекарственное средство Нинларо (Ninlaro) предназначено для перорального (внутреннего) приема по следующей схеме: следует принимать 1 раз в неделю, в один и тот же день недели и приблизительно в одно и то же время, в течение первых 3 недель четырехнедельного цикла. Нинларо следует принимать, по крайней мере, за 1 ч до или, по крайней мере, через 2 ч после приема пищи. Капсулу проглатывают целиком, запивая водой. Капсулу не следует раздавливать, жевать или открывать.

    Нинларо применяется в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном.

    Дозы

    Рекомендуемая начальная доза Нинларо составляет 4 мг, частота приема - 1 раз в неделю в 1, 8 и 15 дни 28-дневного цикла лечения.



    Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг ежедневно с 1 по 21 дни 28-дневного цикла лечения.

    Рекомендуемая начальная доза дексаметазона составляет 40 мг, частота приема - в 1, 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла лечения.



    Таблица 1. Схема применения Нинларо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном


    28-дневный цикл (4-недельный цикл)

    1 неделя2 неделя

    1 день2-7 дни8 день9-14 дни
    НинлароV
    V
    Лена-
    лидомид
    VV
    ежедневно
    VV
    ежедневно
    Декса-
    метазон
    V
    V
    28-дневный цикл (4-недельный цикл)

    3 неделя4 неделя

    15 день16-21 дни22 день23-28 дни
    НинлароV


    Лена-
    лидомид
    VV
    ежедневно


    Декса-
    метазон
    V
    V


    V - прием лекарственного препарата

    Для получения дополнительной информации по леналидомиду и дексаметазону следует обратиться к инструкциям по их медицинскому применению.

    Перед началом нового цикла терапии:

    • Абсолютное количество нейтрофилов должно быть, по крайней мере, 1000/мм3
    • Количество тромбоцитов должно быть, по крайней мере, 75 000/мм3
    • Негематологическая токсичность должна в целом восстановиться до исходного состояния пациента или до 1 степени или ниже, по усмотрению врача.

    Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

    Сопутствующая терапия

    Следует оценить необходимость профилактического назначения противовирусных препаратов у пациентов, получающих Нинларо, с целью снизить риск реактивации вируса опоясывающего герпеса.


    Задержка приема или пропущенные дозы

    В случае задержки или пропуска приема очередной капсулы Нинларо препарат следует принять только если до приема следующей запланированной дозы осталось ≥72 ч. Пропущенную дозу не следует принимать менее чем за 72 ч перед приемом следующей запланированной дозы. Не следует принимать двойную дозу препарата вместо пропущенной дозы.

    В случае возникновения рвоты после приема препарата не следует принимать дополнительную дозу. Пациент должен продолжить лечение препаратом со следующей запланированной дозы.


    Указания по изменению дозы

    Последовательность уменьшения дозы Нинларо представлена в таблице 2, рекомендации по коррекции дозы приведены в таблице 3.

    Таблица 2. Снижение дозы Нинларо вследствие нежелательных реакций


    Рекомендуемая начальная доза*Первое уменьшение дозы доВторое уменьшение дозы доОтмена препарата
    4 мг3 мг2.3 мг


    *Рекомендуемая начальная доза 3 мг у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени, тяжелыми нарушениями функции почек или заболеваниями почек терминальной стадии, требующими диализа.

    Рекомендуется чередующийся подход к изменению дозы Нинларо® и леналидомида при тромбоцитопении, нейтропении и сыпи, как описано в таблице 3. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению леналидомида, если требуется снижение дозы леналидомида.


    Таблица 3. Указания по изменению дозы Нинларо при применении в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном


    Гематологическая токсичностьРекомендуемые действия
    Тромбоцитопения (количество тромбоцитов)
    Количество тромбоцитов менее чем 30 000/мм3-Не применять Нинларо и леналидомид, пока количество тромбоцитов не станет как минимум 30 000/мм3.
    -После нормализации продолжают применение леналидомида в следующей более низкой дозе согласно инструкции по его применению и продолжают применение Нинларо® в его последней дозе.
    -Если количество тромбоцитов снова падает ниже чем 30 000/мм3, не применять Нинларо® и леналидомид, пока количество тромбоцитов не станет как минимум 30 000/мм3.
    -После нормализации продолжают применение Нинларо в следующей более низкой дозе и продолжают применение леналидомида в его последней дозе.*
    Нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов)
    Абсолютное количество нейтрофилов менее чем 500/мм3-Не применять Нинларо и леналидомид, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет как минимум 500/мм3. Рассмотреть целесообразность применения G-CSF (гранулоцитарного колониестимулирующего фактора) согласно инструкции по медицинскому применению.
    -После нормализации продолжают применение леналидомида в следующей более низкой дозе согласно инструкции по его применению и продолжают применение Нинларо® в его последней дозе.
    -Если абсолютное количество нейтрофилов снова падает ниже чем 500/мм3, не применять Нинларои леналидомид, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет по крайней мере 500/мм3.
    -После нормализации продолжают применение Нинларо в следующей более низкой дозе и продолжают применение леналидомида в его последней дозе.*
    Негематологическая токсичностьРекомендуемые действия
    Сыпь
    Степень** 2 или 3-Не применять леналидомид, пока сыпь не уменьшится до степени 1 или ниже.
    -После нормализации продолжают применение леналидомида в следующей более низкой дозе согласно инструкции по его применению.
    -Если появляется сыпь степени 2 или 3, не применять Нинларо® и леналидомид, пока сыпь не уменьшится до степени 1 или ниже.
    -После нормализации продолжают применение Нинларо в следующей более низкой дозе и продолжают применение леналидомида в его последней дозе.*
    Степень 4Отменить схему лечения
    Периферическая нейропатия
    Периферическая нейропатия степени 1 с болью или периферическая нейропатия степени 2-Не применять Нинларо, пока периферическая нейропатия не уменьшится до степени 1 или ниже без боли или до исходного состояния пациента.
    -После нормализации продолжают применение Нинларо® в его последней дозе.
    Периферическая нейропатия степени 2 с болью или периферическая нейропатия степени 3-Не применять Нинларо. Явления токсичности, на усмотрение врача, в целом, должны уменьшиться до исходного состояния пациента или степени 1 или ниже перед возобновлением приема Нинларо.
    -После нормализации продолжают применение Нинларо® в следующей более низкой дозе.
    Периферическая нейропатия степени 4Отменить схему лечения
    Другие виды негематологической токсичности
    Другие виды негематологической токсичности степени 3 или 4-Не применять Нинларо. Явления токсичности, на усмотрение врача, в целом, должны уменьшиться до исходного состояния пациента или степени 1 или ниже перед возобновлением приема Нинларо.
    -Если явление связано с Нинларо, после нормализации продолжают применение Нинларо® в следующей более низкой дозе.

    *При повторных проявлениях токсичности рекомендуется использовать схему последовательного приема леналидомида и Нинларо.

    **Градация основана на Общих терминологических критериях нежелательных явлений Национального института онкологии США (CTCAE, версия 4.03)


    Особые группы пациентов

    Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). 

    Результаты популяционного фармакокинетического анализа у пациентов старше 65 лет показали отсутствие необходимости в коррекции дозы иксазомиба. В исследованиях иксазомиба не выявлено клинически значимых различий безопасности и эффективности препарата у пациентов моложе 65 лет и пациентов в возрасте 65 лет и старше.


    Нарушение функции печени. 

    Начальную дозу Нинларо снижают до 3 мг у пациентов с умеренными (общий билирубин выше, чем 1.5-3 × ВГН) или тяжелыми (общий билирубин выше, чем 3 × ВГН) нарушениями функции печени.

    Нарушение функции почек. Начальную дозу Нинларо® снижают до 3 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК<30 мл/мин) или с заболеваниями почек в терминальной стадии, требующих диализа. Нинларо® не может быть выведен путем проведения диализа.


    Относительно рекомендаций по дозированию леналидомида у пациентов с нарушениями функции почек следует обратиться к инструкции по его медицинскому применению.


    Дети и подростки. 

    Безопасность и эффективность применения иксазомиба у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.


    Побочное действие

    Cледующие нежелательные реакции подробно описаны в разделе "Особые указания":

    • Тромбоцитопения
    • Желудочно-кишечная токсичность
    • Периферическая нейропатия
    • Периферические отеки
    • Кожные реакции
    • Гепатотоксичность

    Опыт применения в клинических исследованиях

    Поскольку Нинларо® применяется в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном, следует ознакомиться с информацией о нежелательных реакциях этих препаратов в инструкции по медицинскому применению.

    Популяция оценки безопасности в базисном исследовании 3 фазы включала 720 пациентов с рецидивирующей и/или устойчивой к лечению множественной миеломой, получавших Нинларо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (схема с Нинларо®; n=360) или плацебо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (схема с плацебо; n=360) и 115 пациентов из двойного слепого плацебо-контролируемого исследования.

    Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥20%), которые были зарегистрированы у 417 пациентов, получавших Нинларо® и 418 пациентов, получавших плацебо, являлись диарея (39% по сравнению с 32%), тромбоцитопения (33% по сравнению с 21%), нейтропения (33% по сравнению с 30%), запор (30% по сравнению с 22%), периферическая нейропатия (25% по сравнению с 20%), тошнота (23% по сравнению с 18%), периферические отеки (23% по сравнению с 17%), рвота (20% по сравнению с 10%) и инфекции верхних дыхательных путей (21% по сравнению с 16%). Серьезные нежелательные реакции, зарегистрированные у ≥2% пациентов, включали тромбоцитопению (2%) и диарею (2%).

    Нежелательные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с MedDRA) (см. табл. 4). Для описания частоты нежелательных реакций (НР) используется классификация, основанная на рекомендациях Совета международных научно-медицинских организаций - CIOMS: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (не может быть рассчитана на основе доступных данных).


    Таблица 4. Нежелательные реакции при применении Нинларо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (все степени тяжести, 3 степени и 4 степени)


    Нежелательные реакцииНежела-
    тельные
    реакции
    (все
    степени
    тяжести)
    Нежела-
    тельные
    реакции
    (3 степени
    тяжести)
    Нежела-
    тельные
    реакции
    (4 степени
    тяжести)
    Инфекционные и паразитарные заболевания
    Инфекция верхних дыхательных путейОчень частоНечасто
    Опоясывающий герпесЧастоЧасто
    Со стороны системы крови и лимфатической системы
    Тромбоцитопения*Очень частоОчень частоЧасто
    Нейтропения*Очень частоОчень частоЧасто
    Со стороны нервной системы
    Периферические нейропатии*Очень частоЧасто
    Со стороны желудочно-кишечного тракта
    ДиареяОчень частоЧасто
    ЗапорОчень частоНечасто
    ТошнотаОчень частоЧасто
    РвотаОчень частоНечасто
    Со стороны кожи и подкожных тканей
    Сыпь*Очень частоЧасто
    Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
    Боль в спинеОчень частоНечасто
    Общие расстройства и нарушения в месте введения
    Периферические отекиОчень частоЧасто


    * Представляет группу предпочтительных терминов.

    Описание отдельных нежелательных реакций


    Прекращение лечения

    Развитие каждой из перечисленных нежелательных реакций потребовало отмены одного или более из трех лекарственных препаратов у ≤1% пациентов в группе Нинларо.


    Тромбоцитопения

    У 3% пациентов, принимавших Нинларо® и 1% пациентов, получавших плацебо, во время лечения количество тромбоцитов составило ≤10 000/мм3. У менее 1% пациентов в обеих группах количество тромбоцитов во время лечения снизилось до ≤5000/мм3. Развитие тромбоцитопении привело к отмене одного или более из трех препаратов у <1% пациентов в группе Нинларо® и у 1% пациентов в группе плацебо. Тромбоцитопения не сопровождалась увеличением частоты геморрагических проявлений или количества переливаний тромбоцитарной массы.

    Токсические эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта

    Диарея приводила к отмене одного или более из трех препаратов у 1% пациентов в группе Нинларо® и < 1% пациентов в группе плацебо.


    Сыпь

    Сыпь наблюдалась у 18% пациентов в группе Нинларо® по сравнению с 10% пациентов в группе плацебо. Чаще всего в обеих группах выявлялись пятнисто-папулезные и макулезные высыпания. Сыпь 3 степени зарегистрирована у 2% пациентов в группе Нинларо® по сравнению с 1% в группе плацебо. Появление высыпаний привело к отмене одного или более из трех лекарственных препаратов у <1% пациентов в обеих группах.

    Периферическая нейропатия

    Периферическая нейропатия возникла у 25% пациентов в группе Нинларо® по сравнению с 20% пациентов в группе плацебо. Периферическая нейропатия 3 степени зарегистрирована у 2% пациентов в обеих группах. Наиболее часто развивалась периферическая сенсорная нейропатия (16% и 12% в группе Нинларо® и плацебо соответственно). Периферическая моторная нейропатия встречалась нечасто в обеих группах (<1%). Развитие периферической нейропатии привело к отмене одного или более из трех лекарственных препаратов у 1% пациентов в группе Нинларо® по сравнению с <1% пациентов в группе плацебо.


    Расстройства зрения

    Расстройства зрения описывали многими различными терминами предпочтительного употребления, суммарно их частота составляла 24% у пациентов, получавших схему с Нинларо®, и 15% у пациентов, получавших схему с плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями были нечеткость зрения (5% при схеме с Нинларо и 4% при схеме с плацебо), сухость глаз (4% при схеме с Нинларо и 1% при схеме с плацебо), конъюнктивит (5% при схеме с Нинларо и 1% при схеме с плацебо) и катаракта (4% при схеме с Нинларо® и 5% при схеме с плацебо). Нежелательные реакции степени 3 наблюдались у 2% пациентов в обеих группах.


    Другие нежелательные реакции

    По доступным данным, полученным за рамками исследования 3 фазы, в редких случаях сообщалось о следующих серьезных нежелательных реакциях: острый лихорадочный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), синдром Стивенса-Джонсона, поперечный миелит, синдром задней обратимой энцефалопатии, синдром лизиса опухоли и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

    В базисном исследовании 3 фазы (n=720) и двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (n=115) перечисленные ниже нежелательные реакции встречались с одинаковой частотой в группе Нинларо® и группе плацебо: усталость (26% против 24%), снижение аппетита (12% против 9%), артериальная гипотензия (4% в каждой группе), сердечная недостаточность (3% в каждой группе), аритмия (12% против 11%), а также нарушение функции печени, в т.ч. изменение уровня печеночных ферментов (8% против 6%).

    Частота возникновения тяжелых (3-4 степени) форм гипокалиемии была выше в группе Нинларо® (5%), чем в группе плацебо (<1%).

    Развитие грибковой и вирусной пневмонии с летальным исходом регистрировалось у пациентов, получавших комбинацию Нинларо, леналидомид и дексаметазон, редко.

    Пациент должен быть проинформирован о необходимости сообщить врачу обо всех случаях нежелательных реакций, в т.ч. не перечисленных выше.


    Передозировка 

    Специфического антидота для применения при передозировке Нинларо не существует. В случае передозировки необходим мониторинг за состоянием пациента, наличием нежелательных реакций (см. раздел «Побочное действие»), а также проведение симптоматической терапии.


    Особые указания и меры предосторожности


    Тромбоцитопения

    Имеются сообщения о тромбоцитопении при применении Нинларо с максимальным снижением числа тромбоцитов, наблюдаемым между 14-21 днями каждого 28-дневного цикла, и восстановлением до исходного уровня к началу следующего цикла терапии. В ходе лечения у 3% пациентов при схеме применения с Нинларо и 1% пациентов при схеме применения с плацебо отмечалось количество тромбоцитов ≤10 000/мм3. У менее чем 1% пациентов на фоне использования обеих схем отмечалось количество тромбоцитов ≤5000/мм3. Отмена лечения из-за тромбоцитопении встречалась со сходной частотой при обеих схемах лечения (<1% пациентов при применении Нинларо и 2% пациентов при применении плацебо отменяли одно или более из трех применяемых лекарственных средств). Частота переливания тромбоцитарной массы составляла 6% при схеме применения с Нинларо и 5% пациентов при схеме применения с плацебо.

    Количество тромбоцитов контролируют как минимум ежемесячно в ходе лечения препаратом Нинларо®. Рекомендуется рассмотреть более частый контроль в течение первых трех циклов терапии. Тромбоцитопения корригируется с помощью изменений дозы (см. раздел "Режим дозирования") и переливания тромбоцитарной массы согласно стандартным медицинским рекомендациям.


    Желудочно-кишечная токсичность

    На фоне применения Нинларо® отмечались диарея, запор, тошнота и рвота, эпизодически требовавшие применения противодиарейных, противорвотных средств и поддерживающего лечения. Диарея описана у 42% пациентов при схеме применения с Нинларо и у 36% пациентов при схеме применения с плацебо, запор у 34% и 25% пациентов соответственно, тошнота у 26% и 21% пациентов соответственно, и рвота у 22% и 11% пациентов соответственно. Диарея приводила к отмене одного или более из трех применяемых лекарственных средств у 1% пациентов при применении Нинларо® и <1% пациентов при применении плацебо. При симптомах степени 3 или 4 модифицируют дозу (см. раздел "Режим дозирования").


    Периферическая нейропатия

    Большинство случаев нежелательных реакций в виде периферической нейропатии имели степень 1 (18% при схеме применения с Нинларо и 14% при схеме применения с плацебо) и степень 2 (8% при схеме применения с Нинларо® и 5% при схеме применения с плацебо). Нежелательные реакции в виде периферической нейропатии степени 3 наблюдались у 2% пациентов при обеих схемах; нежелательных реакций степени 4 или серьезных нежелательных реакций не отмечено.

    Наиболее часто наблюдающейся реакцией оказалась периферическая сенсорная нейропатия (19% и 14% при схеме с Нинларо и плацебо соответственно). Периферическая моторная нейропатия наблюдалась при обеих схемах нечасто (<1%). Периферическая нейропатия приводила к отмене одного или более из трех применяемых лекарственных средств у 1% пациентов при обеих схемах. Пациентов следует регулярно обследовать на наличие симптомов нейропатии. Пациентам с вновь выявленной периферической нейропатией или ухудшением имеющейся может требоваться изменение дозы (см. раздел "Режим дозирования").


    Периферические отеки 

    Периферические отеки были описаны у 25% и 18% пациентов при схеме применения с Нинларо® и плацебо соответственно. Большинство случаев нежелательных реакций в виде периферических отеков имели степень 1 (16% при схеме применения с Нинларо и 13% при схеме применения с плацебо) и степень 2 (7% при схеме применения с Нинларо и 4% при схеме применения с плацебо).

    Периферические отеки степени 3 наблюдались у 2% и 1% пациентов при схеме применения с Нинларо® и плацебо соответственно. Периферических отеков степени 4 не отмечено. Случаев отмены лечения из-за периферических отеков не было. Следует оценить основную причину и проводить поддерживающее лечение согласно необходимости. При симптомах степени 3 или 4 корригируют дозу дексаметазона согласно инструкции по его медицинскому применению или дозу Нинларо (см. раздел "Режим дозирования").


    Кожные реакции

    Сыпь описана у 19% пациентов при схеме применения с Нинларо® и у 11% пациентов при схеме применения с плацебо. Большинство случаев нежелательных реакций в виде сыпи имели степень 1 (10% при схеме применения с Нинларо® и 7% при схеме применения с плацебо) или степень 2 (6% при схеме применения с Нинларо® 3% при схеме применения с плацебо). Сыпь степени 3 отмечена у 3% пациентов при схеме применения с Нинларо® и у 1% пациентов при схеме применения с плацебо. Нежелательных реакций в виде сыпи степени 4 или серьезных нежелательных реакций в виде сыпи не отмечено. Наиболее частым видом сыпи при обеих схемах являлись макуло-папулезная и макулезная сыпь. Сыпь приводила к отмене одного или более из трех применяемых лекарственных средств у <1% пациентов при обеих схемах. Сыпь контролируют с помощью поддерживающего лечения или изменений дозы в случае степени 2 или выше (см. раздел "Режим дозирования").


    Гепатотоксичность

    Лекарственное поражение печени, гепатоцеллюлярные повреждения, стеатоз печени, холестатический гепатит и гепатотоксичность были описаны у <1% пациентов в каждой из перечисленных реакций, получавших Нинларо®. Были отмечены нарушения функции печени (6% при схеме применения с Нинларо® и 5% пациентов при схеме применения с плацебо). Следует регулярно контролировать уровень печеночных ферментов и корригировать дозу при симптомах степени 3 или 4 (см. раздел "Режим дозирования").


    Правила обращения с препаратом и утилизация

    Нинларо является цитотоксическим препаратом. Следует соблюдать правила обращения и утилизации цитотоксических препаратов. Не следует открывать или разрушать капсулы. Следует избегать непосредственного контакта с содержимым капсулы. В случае разрушения капсулы избегать непосредственного контакта содержимого капсулы с кожей или глазами. Если произошел контакт с кожей, тщательно промыть водой с мылом. Если произошел контакт с глазами, тщательно промыть водой.

    Любое неиспользованное количество лекарственного препарата или отходов следует уничтожать в соответствии с местными требованиями.


    Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

    Фармакокинетическое взаимодействие

    Мощные индукторы CYP3A
    Следует избегать одновременного применения Нинларо с мощными индукторами CYP3A (таких, как рифампин, фенитоин, карбамазепин и зверобой). Совместное применение Нинларо® с рифампином понижает Смакс иксазомиба на 54% и AUC на 74%.


    Мощные ингибиторы CYP3A 
    Совместное применение Нинларо с кларитромицином, мощным ингибитором CYP3A, не привело к клинически значимому изменению наличия иксазомиба в системном кровотоке.


    Мощные ингибиторы CYP1A2
    По данным популяционного анализа фармакокинетики одновременное применение иксазомиба с мощными ингибиторами CYP1A2 не привело к клинически значимому изменению системного воздействия иксазомиба.


    Влияние Нинларо на другие лекарственные средства 
    Нинларо® не является ни обратимым, ни зависящим от длительности применения ингибитором изоформ CYP – 1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 или 3А4/5. Иксазомиб не индуцировал активности CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4/5 или уровней соответствующих иммунореактивных белков. При применении Нинларо не ожидается развития лекарственного взаимодействия, обусловленного подавлением или индукцией CYP.


    Взаимодействие, связанное с переносчиками
    Иксазомиб является низкоаффинным субстратом гликопротеина-Р. Иксазомиб не является субстратом BCRP (белка резистентности рака молочной железы), MRP2 (белка 2 множественной лекарственной резистентности) или печеночных OATP (транспортных полипептидов органических анионов). Иксазомиб не является ингибитором гликопротеина-Р, BCRP, MRP2, OATP1В1, OATP1В3, OCT (переносчика органических катионов) 2 типа, OAT (переносчика органических анионов) 1 и 3 типа, MATE (белков экструзии лекарственных препаратов и токсинов) 1 или 2-К. При применении Нинларо не ожидается развития лекарственного взаимодействия, связанного с переносчиками.


    Пероральные контрацептивы
    При одновременном применении Нинларо с дексаметазоном, который является слабым или умеренным индуктором CYP3A4, а также других ферментов и белков переносчиков, необходимо учитывать риск снижения эффективности пероральных контрацептивов. Женщинам, принимающим гормональные контрацептивы, следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.


    Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами


    Препарат Нинларо оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В клинических исследованиях наблюдались усталость и головокружение. Пациентам следует рекомендовать воздержаться от вождения автомобиля и управления механизмами при наличии данных симптомов.


    Фома выпуска 

    Капсулы 2,3 мг, 3 мг и 4 мг. По 1 капсуле в блистере ПВХ Алюминий/ Алюминий, вклеенном в складывающуюся картонную обложку. По 1 картонной обложке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную. 3 картонные пачки помещают в общую картонную пачку. На защитной наклейке голографическим способом указывают логотип «Takeda». и/или По 1 капсуле в блистере ПВХ Алюминий/ Алюминий, вклеенном в складывающуюся картонную обложку. По 1 картонной обложке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную. в случае упаковки на ООО «Такеда Фармасьютикалс», Россия: Капсулы 2,3 мг, 3 мг и 4 мг. По 1 капсуле в блистере ПВХ Алюминий/ Алюминий, вложенном в складывающуюся картонную обложку. По 1 картонной обложке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную. 3 картонные пачки помещают в общую картонную пачку. На защитной наклейке голографическим способом указывают логотип «Takeda». и/или По 1 капсуле в блистере ПВХ Алюминий/ Алюминий, вложенном в складывающуюся картонную обложку. По 1 картонной обложке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.


    Условия хранения 
    Хранить при температуре не выше 25 °С. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке непосредственно до приема каждой капсулы. Хранить в недоступном для детей месте. 

    Срок годности 
    3 года. Не применять по истечении срока годности. 

    Условия отпуска 
    Отпускают по рецепту.

    Цена Нинларо в аптеках России: от 233 000 рублей до 345 000 рублей

    Информация о производителе: Нинларо (Ninlaro)


    Контакты для обращений: ООО «Такеда Фармасьютикалс»

     119048 г. Москва, ул. Усачева, дом 2, стр. 1, бизнес-центр "Фьюжн Парк", 4 и 5 этаж.
    Телефон: +7 (495) 933-55-11
    russia@takeda.com
    https://www.takeda.com/ru-ru

    ИНФОРМИРУЙТЕ ВРАЧА О ПОЯВЛЕНИИ У ВАС ЛЮБЫХ, В ТОМ ЧИСЛЕ НЕ УПОМЯНУТЫХ В ДАННОЙ ИНСТРУКЦИИ, НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЯХ И ОЩУЩЕНИЯХ! А ТАКЖЕ ОБ ИЗМЕНЕНИИ ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ НА ФОНЕ ПРИЕМА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА!

    Добавить отзыв